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    公开号:WO1992009579A1
    申请号:PCT/JP1991/001645
    申请日:1991-11-29
    公开日:1992-06-11
    发明作者:Kazuhiko Araki；Tsuyoshi Kuroda；Satoru Uemori；Akihiko Moriguchi；Yoshifumi Ikeda
    申请人:Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.；Japan Tobacco Inc.；
    IPC主号:C07D215-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] キノロンカルボン酸化合物およびその用途
    [0003] 「技術分野」
    [0004] 本発明は、 抗菌剤として有用な新規なキノロンカルボン酸化 合物、 その塩またはそのエステル、 およびその医薬用途に関す る 0
    [0005] 「背景技術 J
    [0006] ビリ ドンカルボン酸系抗菌剤である 1 ーェチルー 6—フルォ ロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — （ 1 ービペラジニル） 一 4 ーォキ ソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 （ノルフロキサシン、 特公昭 5 5
    [0007] - 3 4 1 4 4号公報） が見出されて以降、 広範囲の抗菌スぺク トルと強い抗菌力を有するニューキノ口ン系抗菌剤が数多く研 究鲔発されている。 例えば、 9一フルオロー 2 , 3 —ジヒ ドロ 一 3—メチルー 1 0 — （ 4ーメチルー 1 ーピペラジニル） 一 7 一ォキソ一 7 H—ピリ ド 〔 1 , 2 , 3 - d e ) U, 4〕 一べ ンズォキサジン一 6 —力ルボン酸 （オフロキサシン、 特公昭 6 2 — 5 6 1 5 4号公報） 、 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルォロ 一 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — （ 1 ーピペラジニル） 一 4一ォキソ キノ リ ン一 3 —力ルボン酸 （シブロフロキサシン、 特公昭 6 3
    [0008] - 5 6 2 2 4号公報） 、 7 — （ 3—アミ ノー 1一ピロ リ ジニル） 一 1 一 （ 2 , 4 —ジフルオロフェニル） 一 6—フルオロー 1 ,
    [0009] 4 ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 , 8—ナフチリ ジン一 3—カル ボン酸 （トスフロキサシン、 特公昭 6 3 - 2 0 8 2 8号公報） および 7 — （ 2—ァミ ノ メチルモルホリ ノ） 一 1 ーシクロブ口 ピル一 6 , 8 —ジフルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 4 ーォキソキ ノ リ ンー 3—力ルボン酸 （特開平 2 - 1 3 8 2 7 8号公報〉 な どが知られている。
    [0010] 現在の感染症治療においてメチシリ ン耐性ブドウ球菌 （M R S A ) が院内感染の原因菌として大きな問題の一つとなってい る。 M R S Aは既存抗菌剤、 抗生物質にほとんど耐性を示し、 有効な治療薬剤が望まれている。
    [0011] また、 近年のオフロキサシン、 シプロフロキサシンに代表さ れるニューキノ口ン系抗菌剤は幅広い抗菌スぺク トルと強い抗 菌カを持つことから各種の感染症に汎用され、 優れた有用性が 認められている。 しかしながら、 これらニューキノロン系抗菌 剤が臨床の場に登場して数年になる今日、 その使用量の増加と ともに起炎菌の耐性化が問題となってきている。 さらに、 ニュ 一キノ口ン系抗菌剤の M R S Aに対する治療効果も期待されて いて、 初期においては確実な効果を発揮したにもかかわらず、 M R S Aがさらにニューキノ口ン系抗菌剤にも耐性化し新たな 問題を提起している。
    [0012] 一方、 ニューキノロン系抗菌剤の主な副作用としては、 啜気、 胃部不快感、 腹痛、 食欲不振等の消化器症状、 発疹、 全身発赤、 搔痒感、 光線過敏症等の通敏症、 めまい、 ふらつき、 不眠、 耳 鳴等の中枢神経症状等が知られている。
    [0013] 「発明の開示」
    [0014] 本発明者らは、 上記問題点に鑑み鋭意研究を重ねた桔果、 キ ノ口ン骨格の 7位環状ァミノ基にヒ ドロキジアルキルが置換し た新規なキノ口ンカルボン酸化合物が、 グラム陰性菌に対する 強い抗菌力と同様にグラム陽性菌に対する抗菌力も、 従来のピ リ ドンカルボン酸に比べて強く、 特に、 MR S Aやニューキノ Dン耐性菌を含むグラム碟性菌に対しては優れた抗菌力を有す ると共に、 酸性領域において抗菌方が増強ざれることを見い出 し、 本発明を完成するに至った。
    [0015] すなわち、 本発明は一般式
    [0016]
    [0017] 〔式中、 Rは Cい * アルコキジ、 フルォロ S换 C !-4 アルコキ シを示し、 Zはヒ ドロキシ 0卜4 アルキル置換ァゼチジン一 1 一ィル、 ピロ リ ジン一 1一ィル、 ピペリ ジノ、 へキサヒ ドロア ゼピン一 1一ィル、 モルホリ ノ またはへキサヒ ドロー 1 , 4一 ォキサゼピン一 1一ィルを示す。 〕
    [0018] により表されるキノ 口ンカルボン酸化合物、 その塩またはその エステルに閟する。
    [0019] また、 本発明の好ましい化合物としては
    [0020] 〇 1 ーシクロプロビル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7— （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリ ノ） 一 8 —メ トキシー 4 一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    [0021] 〇 （S) — 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1， 4 ージ ヒ ドロー 7— （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリ ノ） 一 8 —メ ト キシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    [0022] 〇 （R) — 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージ ヒ ドロー 7— （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリ ノ） 一 8 —メ ト キジ一 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0023] 〇 1 ーシクロブ口 ビル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 - 〔 2— （ 2—ヒ ドロキシェチル） モルホリノ〕 一 8 —メ ト キシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    [0024] 〇 1 ーシクロプロビル一 6—フルオロー し 4 ージヒ ドロー 7— （ 3—ヒ ドロキシメチルビ口 リ ジン一 1一ィル） 一 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0025] 〇 （S ) — 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージ ヒ ドロー 7— （ 3—ヒ ドロキシメチルピロ リ ジン一 1一ィル） 一 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0026] 〇 （R ) — 1 —シクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージ ヒ ドロー 7— （ 3—ヒ ドロキシメチルビ口 リジン一 1一ィル） 一 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0027] 〇 1 ーシクロブ口 ビル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7— 〔 3— （ 2—ヒ ドロキシェチル） ピロリ ジン一 1一ィル〕 _ 一 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0028] 〇 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 7 - ( 4 ーヒ ドロキシメチルビペリジノ） 一 8 —メ トキシー 4 一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0029] 〇 1 ーシクロブ口 ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 - 〔 4 一 （ 2—ヒ ドロキシェチル） ピペリ ジノ〕 一 8—メ ト キシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0030] Ο 1 ーシクロブ口 ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7— （ 3 —ヒ ドロキシメチルビペリ ジノ） 一 8 —メ トキシー 4 一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 〇 1 ーシクロブ口 ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — 〔 3 — （ 2—ヒ ドロキシェチル〉 ビベリ ジノ〕 一 8—メ ト キシ一 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0031] 〇 1 ーシクロブ口 ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 - ( 3 —ヒ ドロキシメチルァゼチジン一 1一ィル） 一 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0032] 〇 1 -シクロブ口 ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 - 〔 3 — （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァゼチジン一 1 一ィル〕 一 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0033] 〇 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— （へキサヒ ドロ 一 2 — ヒ ドロキシメチルー 1 , 4 ーォキサゼピン一 4一ィル） 一 1 , 4 ージヒ ドロー 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0034] 〇 1 ーシクロブ口 ピル一 8—エトキシー 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリ ノ） 一 4 一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルギン酸
    [0035] 〇 1 ーシクロブ口 ピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シ一 し 4一ジヒ .ドロー 7 — （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリ ノ） 一 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0036] 〇 1 ーシクロブ口 ピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — （ 3—ヒ ドロキシメチルピロ リ ジ ンー 1 一ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    [0037] O 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 1 , 4 -ジヒ ドロー 7 — （ 4 ー ヒ ドロキシメチルビベリ ジ ノ） 一 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 O 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルォロ一 8—フルォロメ トキ シー 1 , 4ージヒ ドロー 7— （ 3—ヒ ドロキシメチルビベリジ ノ） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸または
    [0038] O 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7— （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリノ） 一 4一ォキソ一 8— ( 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ） 一 3—キノ リ ンカルボ ン酸、 その塩またはそのエステルを挙げることができる。
    [0039] 本明細香中、 C卜 4 アルコキシとはメ トキシ、 エトキシ、 ブ ロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 第 3級 ブトキシなどを、 フルォロ置換 C卜 < アルコキシとはフルォロ メ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 フル ォロエトキシ、 ジフルォロエトキン、 2 , 2 , 2— ト リ フルォ 口エトキシ、 パーフルォロエトキシ、 フルォロブロボキシ、 フ ルォロブトキシなどを、 ヒ ドロキジ アルキル S換ァゼチ ジン一 1一ィル、 ピロリジン一 1一ィル、 ピペラジノ、 へキサ ヒ ドロアゼピン一 1一ィル、 モルホリノまたはへキサヒ ドロー 1 , 4一才キサゼピン一 1 ーィルのヒ ドロキシ C i -( アルキル とはヒ ドロキシメチル、 1 ーヒ ドロキシェチル、 2—ヒ ドロキ シェチル、 1 ーヒ ドロキシブ口ピル、 2—ヒ ドロキシブ口ピル、 3—ヒ ドロキシブ口ピル、 1 ーヒ ドロキシブチル、 2—ヒ ドロ キシプチル、 3—ヒ ドロキシブチル、 4ーヒ ドロキシブチルな どを示す。
    [0040] 一般式 （ I ) の化合物の塩としては金属塩であり、 例えばァ ルカリ金属塩またはアル力リ土類金属塩 （ナト リゥム、 力 リウ ム、 カルシウム、 マグネシウムなどの塩） 、 あるいは重金属塩 (銅、 亜鉛、 鉄、 金、 銀、 白金、 マンガンなどの塩） があげら れる。 これらの塩として医薬上許容されう る ものが好ま しい。 本発明の一般式 （ I ) の化合物はその対応する水和物 （ 1 水 和物、 1 Z 2水和物、 3 Z 2水和物など） または他の溶媒和物 と しても存在しう る。
    [0041] 一般式 （ I ) の化合物において 7位環状ァ ミ ノ基に不斉炭素 が存在する場合、 それに基づく光学異性体が存在するが、 これ ら異性体およびそれらの混合物は本発明にすべて包含される も のである。
    [0042] 一般式 （ I ) の化合物のエステルとはキノ ロ ン骨格の 3位力 ルボン酸がアルキルエステル、 ァラルキルエステルまたは生体 内で加水分解されう る基によりエステル化されているものであ つて、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 ィ ソブチル、 第 3級ブチル、 ペンチル、 へキシルなどの炭素数 1 〜 6個のアルキルエステル、 芳香環上にハロゲン、 アルキル、 アルコキシ （メ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 イ ソプロボキ シ、 ブトキシ、 イ ソブ トキシ、 第 3級ブトキシ、 ペンチルォキ シ、 へキシルォキシなどの炭素数 1〜6個のアルコキシを示す。 ）. ト リ フルォロメチル、 水酸基、 ニ トロ、 ァ ミ ノから選ばれる置 換基の 1〜 3個を有していてもよいベンジル、 フ ヱニルェチル、 フエニルプロ ピル、 フエニルブチル、 ナフチルメチルなどのァ ラルキルエステル、 またはァセ トキシメチル、 ビバロイルォキ シメチル、 1 ーァセ トキシェチル、 1 一ビバロイルォキシェチ ルなどのアルカノィルォキシアルキルエステル、 ェ トキシカル ボニルォキシメチル、 1 一エ トキンカルボニルォキシェチルな
    [0043] 斩た な用紙 どのアルコキシカルボニルォキシアルキルエステル、 フタリ ジ ル、 ジメ トキシフタ リ ジルなどのエステル、 力ルバモイルメチ ル、 力ルバモイルェチル、 N—メチルカルバモイルメチル、 N, N—ジメチルカルバモイルメチル、 N, N—ジェチルカルバモ ィルメチルなどの力ルバモイルアルキルエステル、 メ トキシメ チル、 メ トキシェチルなどのアルコキシアルキルエステル、 5 ーメチルー 1， 3—ジォキソレン一 2—オン一 4ーィルメチル エステル、 ァミノメチル、 ァミ ノェチル、 アミノブ口ピルなど のァミノアルキルエステル、 メチルアミノメチル、 メチルアミ ノエチル、 メチルアミノブ口ビル、 ェチルアミノメチル、 ェチ ルアミノエチル、 ェチルアミ ノブ口ピル、 ジメチルアミ ノ メチ ル、 ジメチルアミノエチル、 ジメチルアミノブ口ビル、 ジェチ ルアミノメチル、 ジェチルァ.ミノェチル、 ジェチルアミ ノブ口 ピルなどのアルキルアミノアルキルエステル、 モルホリノエチ ルなどのモルホリノアルキルエステル、 ピベリ ジノエチルなど のビペリジノアルキルエステル、 メチルフエニルアミ ノエチル などのアルキルフヱニルァミノアルキルエステル、 メチルベン ジルァミノェチルなどのアルキルァラルキルァミノアルキルェ ステルなどの生体內で容易に分解して遊雜のカルボン酸または その塩となしうる生体内で加水分解されうるエステルをあげる ことができる。
    [0044] 本発明の一般式 （ I ) の化合物は次の製法により合成するこ とができる。
    [0045] 製法 1
    [0046] 一般式
    [0047] (式中、 X1 は塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素のハロゲンを示し 他の記号は前記と同義である。 ）
    [0048] により表される化合物 （以下化合物 （I) ともいう。 化合物 （ I) は特開昭 62— 252772号公報、 特開平 2 - 1 24 8 73号公報、 特開平 2 - 23 1 476号公報記載の方法により 合成することができる。 ） と一般式
    [0049] Z-H (I)
    [0050] (式中、 Zは前記と同義である。 ）
    [0051] により表される化合物 （以下化合物 （II) ともいう。 ） とを縮 合させる方法。
    [0052] この縮合反応は、 化合物 （I) に対し化合物 （皿） を 1〜8 倍モル使用し、 無溶媒あるいは適当な溶媒の存在下 0〜20 0 で、 好ましくは 30〜 1 50でで 1〜48時間かけて行う。 適 当な溶媒としては水、 アルコール類 （メタノール、 エタノール, ブロバノールなど） 、 ァセ トニトリル、 ピリ ジン、 ジメチルホ ルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルホスホリ ツ クアミ ド、 1 -メチルー 2—ピロリ ドンなどが使用できる。 こ の際、 脱酸剤として トリェチルァミ ン、 1, 8—ジァザビシク 口 〔5. 4. 0〕 ゥンデカー 7—ェンなどの有機塩基または炭 酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素カ リウム、 炭酸水素ナ ト リゥムなどの無機塩基を使用してもよい。 製法 2
    [0053] 一般式
    [0054]
    [0055] (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    [0056] により表される化合物 （以下化合物 （IV) ともいう。 化合物 （ ) は特開昭 6 3— 3 1 6 7 5 7号公報、 特開平 2 - 1 2 4 8 7 3号公報、 特開平 2 - 2 3 1 4 7 6号公報記載の方法により 合成することができる。 ） と化合物 （ ) とを縮合させ、 一般 式
    [0057]
    [0058] (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    [0059] により表される化合物 （以下化合物 （V ) ともいう） を得、 さ らに塩基で処理する方法。
    [0060] この綜合反応は、 化合物 （17) に対し化合物 （Iff ) を 1〜 8 倍モル使用し、 無溶媒あるいは適当な溶媒の存在下 0〜 1 5 0 。C、 好ましくは 3 0〜 1 0 0でで 1〜4 8時間かけて行う。 適 当な溶媒としては水、 アルコール類 （メタノール、 エタノール、 ブロバノールなど） 、 ァセ トニトリル、 ピリ ジン、 ジメチルホ ルムア ミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 へキサメチルホスホリ ツ クアミ ド、 1 ーメチルー 2—ピロリ ドンなどが使用できる。 こ の際、 脱酸剤としてト リェチルァミ ン、 1 , 8 —ジァザビシク 口 〔 5 , 4， 0〕 ゥンデカー 7—ェンなどの有機塩基または炭 酸カ リウム、 拔酸ナト リウム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸水素ナ ト リゥムなどの無機塩基を使用してもよい。
    [0061] また化合物 （V ) に作用させる塩基としてはト リェチルアミ ン、 1 , 8 —ジァザビシクロ 〔 5 . 4 . 0〕 ゥンデカー 7—ェ ンなどの有機塩基または水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭 酸ナト リウム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸水素ナト リウム、 水酸 化ナト リウム、 水酸化力 リウムなどの無機塩基が挙げられる。 適当な溶媒としては水、 アルコール類 （メタノール、 エタノー ル、 ブロバノールなど） あるいはそれらの混合物などが使用で さる。
    [0062] 製法 3
    [0063] 一般式
    [0064]
    [0065] (式中、 X 2 はハロゲンを示し、 他の記号は前記と同義である, により表される化合物 （以下化合物 （VI ) ともいう。 化合物 （ VI) は特願平 2— 2 3 4 2 7 3号明細書記載の方法または本明 細書において、 化合物 （I ) または （HI ) に対応する 8位ハロ ゲン体を用いて、 製法 1 または 2により合成することができる と一般式
    [0066] R - H (W)
    [0067] (式中、 Rは前記と同義である。 ）
    [0068] により表される化合物 （以下化合物 （W) ともいう。 ） とを縮 合させる方法。
    [0069] この縮合反応は、 化合物 （VI) に対し化合物 （W) を 1〜 8 倍モル使用し、 無溶媒あるいは逋当な溶媒の存在下 0〜 2 0 0 •C、 好ましくは 3 0〜 1 5 O 'Cで 1〜4 8時間かけて行う。 適 当な溶媒としてはァセ トニトリル、 ピリジン、 ジメチルホルム アミ ド、 ジメチルァセタミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキサ メチルホスホリ ックアミ ド、 1 ーメチルー 2—ピロリ ドンなど が使用できる。 この際、 脱酸剤としてトリエチルァミ ン、 1 , 8 —ジァザビシクロ 〔 5 . 4 . 0〕 ゥンデカー 7—ェンなどの 有機塩基または水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基 の使用が好ましい。
    [0070] これらの製法において、 キノロン骨格の 7位の環伏ァミ ノ基 に置換しているヒ ドロキシ Cい < アルキル基の水酸基はト リア ルキルシリル （トリ メチルシリル、 第 3扱ブチルジメチルシリ ルなど） 、 低极アルキル （メチル、 ェチル、 イソプロビル、 第 3极ブチルなど） 、 ァリル、 ァラルキル （ベンジル、 フエニル ェチルなど） 、 ァシル （ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ベンゾィルなど） 、 アルコキシアルキル （メ トキシメチル、 ェ 卜キシメチル、 プロボキシメチル、 メ トキシェチル、 メ トキシ プロビルなど） などの有機合成上公知の保護基によ'り保護され ていてもよく、 その場合、 当該保護基は綜合反応後常法、 例え ば、 酸、 アルカリによる加水分解、 あるいは還元反応などによ り除去することができる。 酸としては、 塩酸、 硫酸、 臭化水素 酸、 塩化アルミニウムなどの無機酸あるいはギ酸、 酢酸、 ト リ フルォロ酢酸などの有機酸があげられる。 アルカリ としては、 水酸化ナト リウム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナト リウム、 炭酸水 素カリゥムなどの無機塩基あるいはト リェチルァミ ンなどの有 機塩基があげられる。 還元反応としては接触還元などがあげら れる。 これらの反応は水、 メタノール、 エタノール、 プロパノ ールなどのアルコール類、 メチレンクロリ ド、 ク α口ホルム、 四塩化崁素などのハ口ゲン化崁化水素類、 あるいはそれらの混 合物中、 または酸、 アル力リが溶媒として用いられ、 0〜 2 0 O 'C、 好ましくは、 3 0〜 1 2 0 'Cの範囲で行われる。
    [0071] 一般式 （ I ) の化合物は所望により、 常法に従って水酸化ナ ト リウム、 水酸化カ リウムなどのアルカリ金属水酸化物、 水酸 化カルシウム、 水酸化マグネシウムなどのアル力 リ土類金属水 酸化物、 銅、 亜鉛、 鉄、 金、 銀、 白金、 マンガンなどの重金属 の水酸化物などと処理することによって前記した塩とすること ができる。
    [0072] 一般式 （ I ) の化合物の反応するエステル化合物は、 化合物 ( I ) のカルボン酸化合物とハロゲン化または有機スルホニル ォキシ化された対応するエステル残基とを常法により反応させ ることによって得ることができる。
    [0073] 本発明の化合物中、 不斉炭素を有する化合物は、 通常ラセミ 体として製造されるが、 その光学異性体は分別結晶、 クロマ ト グラフィーなどの常法により分割することができ、 さらに、 光 学活性な原料化合物を用いて製造することもできる。
    [0074] 本発明の化合物を抗菌剤として使用する場合、 本発明の化合 物の治療上の有効量と有機または無機、 固体または液体の薬理 学的に許容される担体を加えた慣用製剤の形で経口的、 非経口 的または外用として投与することができる。
    [0075] このような製剤としては、 たとえば、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤などの固形剤および懸濁剤、 シロップ剤、 乳剤、 レ モネー ドなどの液剤が含まれる。 さらに、 必要に応じて上記製 剤中に捕助剤、 潤滑剤、 その他乳糖、 ステアリ ン酸マグネシゥ ム、 白土、 ショ糖、 コーンスターチ、 タルク、 ステアリ ン酸、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 ピーナツ油、 カカオ脂、 エチレン グリコールなどの繁用される添加剤を含有することができる。 本発明の化合物の投与量は患者の年齢、 症伏に応じて、 ある いは疾病の種類および投与化合物の種類により異なるが、 一般 に一日あたり 1 B¾ないし約 4 0 0 0 m またはそれ以上の量を患 者に投与することができる。 本発明の化合物の 1面の平均投与 量は、 約 5 0 ng、 1 0 0 π？、 2 5 0 mg、 5 0 0 ng、 1 0 0 0 mgr、 2 0 0 O m であり、 病原微生物による疾病の洽療に用いること ができる。
    [0076] 次に本発明の効果について以下の実験例により詳述する。 実験例 1 ：
    [0077] 試験化合物の臨床分離株 〔メチシリ ン »性ブドウ球菌 （M R S A ) およびニューキノ口ン酎性ブドウ球菌〕 に対する in vit ro抗菌力 （最小発育阻止 S度、 M I C、 ti z /i を日本化学 療法学会標準法 （Chemotherapy, 第 2 9巻、 第 7 6〜 7 9頁、 1 9 8 1年） に従って測定した。 この際の酸性培地 p H 5.5は ミ ューラー ' ヒン トン培地 （Mueller Hinton medium, Difco社 製） を調整して使用した。
    [0078] 用いた試験化合物は次の通りである。
    [0079] 化合物 A ： 1 —シクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4ージ ヒ ドロー 7— （2—ヒ ドロキシメチルモルホリ ノ） 一 8—メ ト キシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    [0080] 0 F L X ： 9一フルオロー 3—メチルー 1 0— （ 4一メチル 一 1 ー ピペラジニル） 一 7—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 7 H 一ピリ ド 〔 1 , 2, 3— d e〕 （ 1 , 4〕 一べンズォキサジン 一 6—力ルボン酸 （オフロキサシン）
    [0081] C P F X ： 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージ ヒ ドロー 7— （ 1 ーピぺラジュル） 一 4一ォキソキノ リ ンー 3 一力ルボン酸 （シブロフロキサシン）
    [0082] TF LX ： 7 - ( 3 -アミノ ー 1一ピロ リ ジニル） 一 1 一 （ 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 , 8—ナフチリ ジン一 3—力ルボン酸 （ トスフロキサシン）
    [0083] その結果を第 1表に示す。 第 1表
    [0084] 菌^^ pH 試験化合物
    [0085] range 50¾ 90¾ 化合物 A ≤ 0.006-0.025 0.013 0.025
    [0086] 7.4 OFLX 0.10 -0.78 0.39 0.78
    [0087] S. aureひ s CPFX 0.05 -1.56 0.39 1.56 メチシリン 1"性菌 TFLX 0.025-0.05 0.05 0.05
    [0088] ( SA)
    [0089] (27株） 化合物 A ≤ 0.006- ≤ 0.006 ≤ 0.006 ≤0.006
    [0090] OFLX 0.78 -1.56 0.78 1.56
    [0091] 5.5 CPFX 0.39 -6.25 0.78 3.13
    [0092] TFLX 0.05 -0.20 0.10 0.20
    [0093] 化合物 A 0.39 -3.13 0.78 1.56
    [0094] NFLX 50 ->100 >100 >100
    [0095] 7.4 OFLX 12.5 ->100 50 100
    [0096] S. aureus CPFX 12.5 - 00 100 >100 ニュ-キ ン耐性菌 TFLX 1.56 ->100 6.25 >100
    [0097] 化合物 A 0.05 -0.78 0.20 0.20
    [0098] NFLX 100 ->100 >100 >100
    [0099] 5.5 OFLX 25 ->100 100 100
    [0100] CPFX 100 ->100 >100 >100
    [0101] TFLX 6.25 ->100 25 >100 上記実験例および各種薬理試験により、 本発明の一般式 （ I ) の化合物、 その塩またはそのエステルは、 グラム陰性菌に対す る強い抗菌力と同様にグラム隰性菌に対する抗菌力も、 従来の ピリ ドンカルボン酸に比べて強く、 特に、 M R S Aやニューキ ノ口ン耐性菌を含むグラム瞄性菌に対しては便れた抗菌力を有 する。 また、 in vi troにおける抗菌力試験において培地 p Hが 酸性側に係いた場合、 従来のニューキノロンは抗菌力が低下す るのに対して、 本発明化合物は酸性側で抗菌力が増強される。 このことは臨床上の感染巣や炎症部位または人尿等も酸性側 （ p H 5〜 6程度） に傾いているという知見から、 感染症治療の 臨床においてより有用性の高い薬剤である。 さらに、 本発明化 合物は光毒性等の副作用も生じないと考えられるためこの点に おいて安全性の高い薬剤である。
    [0102] 次に、 参考例および実施例により本発明を具体的に詳細に説 明するが、 本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。 参考例 1
    [0103] 1 ーシクロブ口ピル一 6 , 8—ジフルオロー 1 , 4一ジヒ ド ロー 7— 〔 2— （メ トキシメ トキシメチル） モルホリ ノ〕 一 4 一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    [0104] 1 ーシクロブ口ピル一 6 , 7 , 8—トリフルオロー 1 , 4一 ジヒ ドロー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 i 0. 0 g、 2 一 （メ トキシメ トキシメチル） モルホリ ン 6· 8 3 g、 ト リェチ ルァミ ン 5. 9 3 gおよびァセ トニト リル 8 0 miの混合物を 2 4 時間還流する。 冷却後、 生成した結晶を據取し、 エタノールに より再結晶し、 目的物を得る。 融点 1 4 1〜 1 4 3 'C 参考例 2
    [0105] 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 7 一 〔 2— （メ トキシメ トキシメチル） モルホリノ〕 一 4ーォキ ソ一 8— （ 2 , 2 , 2—トリ フルォロエトキシ） 一 3—キノ リ ンカルボン酸
    [0106] 6 0 %水素化ナト リウム 0. 6 6 gおよび N, N—ジメチルホ ルムアミ ド 5 0 の懸海液に室温でトリフルォロエタノール 1. 6 5 gを滴下し、 1時簡擾捽する。 室温で、 1 ーシクロブロピ ルー 6 , 8—ジフルオロー 1 , 4ージヒ ドロ一 7— 〔 2— （メ 卜キシメ トキシメチル） モルす、リノ〕 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 2 gを加え、 室温で 4. 5時間、 さらに 7 5でで 1 1時間攙捽する。 反応液を農縮後、 水に溶解し、 希塩酸で P H 4 とし、 クロ口ホルムで抽出、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去、 エタノールより再結晶させ、 1. 3 gの目的物を得る。 融点 1 6 5〜 1 6 7で
    [0107] 上記参考例と同様に処理することによって、 以下の化合物が 得られる。
    [0108] 〇 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8— （ 2—フルォロ エトキン） 一 1 , 4一ジヒ ドロー 7— 〔 2— （メ トキシメ トキ シメチル） モルホリノ〕 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン 酸
    [0109] 〇 1一'ンクロブ口ピル一 8—エ トキシー 6 -フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 7— 〔 2— （メ トキシメ トキシメチル） モルホ リノ） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸、 融点 1 3 9〜 1 4 0で 実施例 1
    [0110] 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 一 （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリノ） 一 8 —メ トキシー 4一 ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0111] 1 ーシクロブ口ピル一 6 , 7—ジフルオロー 1 , 4一ジヒ ド ロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸フル ォロホウ酸エステル 8. 8 8 g、 2—モルホリ ンメタノール 6. 6 6 gおよびァセトニト リル 1 0 の溶液を一夜、 室温で攙拌 する。 次いで反応液を減圧下に濃縮し、 エタノールを加え、 得 られた結晶を據取する。 得られた桔晶にメタノール 1 1 お よびト リェチルァミ ン 7. 5 を加え、 2時間還流後、 溶媒を減 圧留去する。 残留物を 1 N水酸化ナト リウム 5 0 に溶解後、 6 N塩酸で P H 2 とし、 析出する結晶を濂取、 エタノールより 再結晶させ、 目的物を得る。 融点 2 0 3〜2 0 5 'C
    [0112] 実施例 2
    [0113] 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 7 一 （ 3—ヒ ドロキシメチルピロリ ジン一 1一ィル） 一 8—メ ト キシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    [0114] 1 ーシクロブ口ビル一 6 , 7—ジフルオロー 1 , 4一ジヒ ド ロー 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸フル ォロホウ酸エステル 8 1 4 ng、 3—ピロリ ジンメタノール 5 2 7 m およびァセトニト リル 2 0 ; ^の溶液を一夜、 室温で撹拌す る。 次いで反応液を減圧下に濃縮し、 エタノールを加え、 得ら れた結晶を據取する。 得られた結晶にメタノール 2 、 クロ 口ホルム 1 0 およびトリェチルァミ ン 1 を加え、 2時間還 流後、 溶媒を减圧留去する。 残留物を 1 N水酸化ナト リ ウム 5 m こ溶解後、 6 N塩酸で p H 2 とし、 析出する結晶を濂取、 ェ タノールより再結晶させ、 目的物を得る。 融点 1 9 2〜 1 9 7 で
    [0115] 実施例 3
    [0116] 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 7 一 〔 3— （2—ヒ ドロキシェチル） ピロ リ ジン一 1一ィル） 一 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    [0117] 1 ーシクロブ口ピル一 6 , 7—ジフルオロー 1 , 4一ジヒ ド ロー 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸フル ォロホウ酸エステル 6 8 6 ng、 2— （ 3—ピロ リ ジン） ェタノ ール 5 0 8 m およびァセトニト リル 1 0»ιίの溶液を一夜、 室温 で攙拌する。 次いで反応液を減圧下に濃縮し、 エタノールを加 え、 得られた結晶を¾取する。 得られた拮晶にメタノール 1 4 およびト リェチルァミ ン 1 を加え、 1時問還流後、 溶媒を 弒圧留去する。 残留物を 1 Ν水酸化ナトリウム 5τ ^に溶解後、 6 Ν塩酸で ρ Η 2とし、 析出する桔晶を ¾取、 エタノールより 再結晶させ、 目的物を得る。
    [0118] 実施例 4
    [0119] 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 7 一 （4ーヒ ドロキシメチルビペリ ジノ） 一 8—メ トキシー 4一 ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    [0120] 1 ーシクロブ口ビル一 6 , 7—ジフルオロー 1 , 4一ジヒ ド ロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸フル ォロホウ酸エステル、 6 8 6 mg、 4一ピぺジリ ンメタノール 5 0 8 mgお及びァセ トニトル 1 0 の溶液を一夜、 室温で攙拌す る。 次いで反応液を減圧下に濃縮し、 エタノールを加え、 得ら れた結晶を ¾取する。 得られた結晶にメタノール 1 および トリエチルァミ ン 1 を加え、 1時間還流後、 溶媒を減圧留去 する。 残留物を 1 N水酸化ナト リウム に溶解後、 6 N塩酸 で P H 2 とし、 析出する結晶を ¾取、 エタノールより再結晶さ せ、 目的物を得る。 融点 2 2 1〜2 2 2で。
    [0121] 実施例 5
    [0122] 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 一 〔 4一 （ 2—ヒ ドロキシェチル） ピベリ ジノ〕 一 8 —メ トキ シー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0123] 1 ーシクロブ口ビル一 6 , 7—ジフルオロー 1 , 4一ジヒ ド ロー 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸フル ォロホウ酸エステル 6 8 6 mg、 2— （ 4ーピペリジン） ェタノ ール 5 8 O mgおよびァセ トニト リル 1 O miの溶液を一夜、 室温 で攬拌する。 次いで反応液を減圧下に濃縮し、 エタノールを加 え、 得られた結晶を ¾取する。 得られた結晶にメタノール 1 4 およびト リェチルァミ ン 1 を加え、 1時間還流後、 溶媒を 減圧留去する。 残存物にエタノールを加え、 得られた結晶を漶 取、 エタノールより再結晶させ、 目的物を得る。 融点 1 9 7〜 2 0 0で。
    [0124] 実施例 6
    [0125] 1 ーシクロブ口 ピル一 6—フルオロー 1， 4 ージヒ ドロー 7 一 （ 3 —ヒ ドロキシメチルビペリ ジノ） 一 8 —メ トキシー 4一 ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 1 ーシクロブ口 ビル一 6 , 7—ジフルオロー し 4一ジヒ ド ロー 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸フル ォロホウ酸エステル 6 8 6 mg、 3—ピぺジリ ンメタノール 5 0 8 およびァセトニトリル 1 0 の溶液を一夜、 室温で撹拌す る。 次いで反応液を減圧下に濃棕し、 エタノールを加え、 得ら れた結晶を «取する。 得られた結晶にメタノール 1 および トリェチルァミン を加え、 1時簡還流後、 溶媒を減圧留去 する。 残留物を 1 N水酸化ナトリウム 5 に溶解後、 6 N塩酸 で P H 2とし、 析出する桔晶を ¾取、 エタノールより再結晶さ せ、 目的物を得る。
    [0126] 実施例 7
    [0127] . 1 ーシクロブ口ビル一 6 —フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 一 〔 3— （ 2—ヒ ドロキシェチル） ビペリ ジノ〕 一 8 —メ トキ シー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0128] 1 ーシクロブ口ビル一 6 , 7—ジフルオロー 1 ， 4一ジヒ ド ロー 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸フル ォロホウ酸エステル 6 8 6 ag、 2— （ 3—ピペリ ジン） ェタノ ール 5 6 8 mgおよびァセトニトリル 1 の溶液を一夜、 室温 で攙拌する。 次いで反応液を减圧下に濃縮し、 エタノールを加 え、 得られた桔晶を ¾取する。 得られた結晶にメタノール 1 4 およびトリェチルァミン 1 ^を加え、 1時間遼流後、 溶媒を 減圧留去する。 残留物を 1 N水酸化ナトリウム 5 に溶解後、 6 N塩酸で p H 2とし、 析出する結晶を璩取、 エタノールより 再結晶させ、 目的物を得る。
    [0129] 実施例 8 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキシ 一 1 , 4 ージヒ ドロー 7— （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリノ） 一 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0130] 1 ーシクロブ口ビル一 6 , 7—ジフルオロー 8—フルォロメ トキシー 1 , 4 ージヒ ドロー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルポ ン酸フルォロホウ酸エステル 7 2 2 mg、 2—モルホリ ンメタノ ール 5 1 6 mgおよびァセトニトリル 1 0 の混合物を室温で 3 〜5時間擾拌する。 溶媒を減圧留去し、 エタノール 3 0 ^を加 え、 析出する桔晶を據取する。 得られた結晶にメタノール 1 4 およびト リェチルアミ ン 1 を加え、 1時間還流後、 溶媒を 減圧留去する。 残留物を 1 N水酸化ナト リウム 5 に溶解、 不 純物を ¾t去、 ¾液を 6 N塩酸で p H 2 とし、 析出する桔晶を據 取、 エタノールより再結晶させ、 目的物を得る。 敏点 2 1 2〜 2 1 3で
    [0131] 上記実施例と同様に処理することにより、 以下の化合物が得 られる。
    [0132] 〇 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 1 , 4 ージヒ ドロー 7— （ 3—ヒ ドロキシメチルピロリ ジ ンー 1一ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    [0133] 〇 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 1 , 4 ージヒ ドロー 7— （ 4 ーヒ ドロキシメチルピベリジ ノ） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    [0134] 〇 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 - ( 3—ヒ ドロキシメチルビベリ ジ ノ） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 実施例 9
    [0135] 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 一 （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリノ） 一 4一ォキソ一 8— ( 2 , 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 3—キノ リ ンカルボン 酸
    [0136] 参考例 2によって得られた 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルォ ロー 1 , 4ージヒ ドロー 7— 〔 2— （メ トキシメ トキシメチル） モルホリノ〕 一 4一ォキソ一 8 — （ 2 , 2, 2—トリフルォロ エトキシ） 一 3—キノ リ ンカルボン酸 7 5 0 mgおよびメタノ一 ル 7. の溶液に S塩酸を 1滴を加え、 3時間還流する。 反応 液を濃縮乾固し、 エタノールより再結晶させ、 目的物を得る。 融点 1 9 5 ~ 1 9 7で
    [0137] 上記実施例と同様に処理することによって、 以下の化合物が 得られる。
    [0138] 〇 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 8 — （ 2—フルォロ エトキシ） 一 1 , 4 ージヒ ドロー 7— （ 2—ヒ ドロキシメチル モルホリノ） 一 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0139] 〇 1 ーシクロブ口ピル一 8—エトキシー 6—フルオロー 1 ,
    [0140] 4 ージヒ ドロー 7— （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリ ノ） 一 4 一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸、 融点 2 0 3〜2 0 5 'C
    [0141] 〇 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー
    [0142] 7— 〔2— （ 2—ヒ ドロキシェチル） モルホリノ〕 一 8—メ ト キシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    [0143] 〇 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー
    [0144] 7 - ( 3—ヒドロキシメチルァゼチジン一 1一ィル） 一 8—メ ^
    [0145] トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0146] 〇 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 - 〔 3 — （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァゼチジン一 1一ィル〕 一 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0147] 〇 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 7— （へキサヒ ドロ 一 2 —ヒ ドロキシメチルー 1， 4 一才キサゼビン一 4一ィル） 一 1 , 4 ージヒ ドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    [0148] 〇 1 ーシクロブ口ビル一 8—エトキジ一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — （ 3—ヒ ドロキシメチルピロ リ ジン一 1一 ィル） 一 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0149] 〇 1 ーシクロブ口ビル一 8—エトキシー 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7— （ 4 ーヒ ドロキシメチルビペリ ジノ） 一 4 一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0150] 〇 1 ーシクロブ口 ピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シ） 一 1 , 4 ージヒ ドロ一 7— 〔 2 — （ 2—ヒ ドロキシェチル） モルホリ ノ） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    [0151] 〇 1 ーシクロブ口ビル一 6 —フルオロー 8 —フルォロメ トキ シー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — 〔 3 — （ 2—ヒ ドロキシェチル） ピロ リ ジン一 1一ィル〕 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン 酸
    [0152] 〇 1 ーシクロブ口ビル一 6 —フルオロー 8 —フルォロメ トキ シー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — 〔 4 一 （ 2—ヒ ドロキシェチル〉 ピベリ ジノ〕 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    [0153] 〇 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 1 , 4ージヒ ドロー 7— 〔 3— （ 2—ヒ ドロキシェチル） ピペリジノ〕 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    [0154] 〇 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 1 , 4ージヒ ドロー 7— （ 3—ヒ ドロキシメチルァゼチジ ンー 1一ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    [0155] 〇 1 ーシクロブ口ピル一 6 -フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 1， 4ージヒ ドロー 7— （ 3 — （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァゼチジン一 1一ィル〕 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン 酸
    [0156] 〇 1 ーシクロブ口ピル一 6 -フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 7— （へキサヒドロー 2—ヒ ドロキシメチルー 1 , 4ーォ キサゼピン一 4一ィル） 一 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 3 一キノ リ ンカルボン酸
    [0157] 〇 1 ーシクロブ口ピル一 8—ジフルォロメ トキシー 6—フル オロー 1 , 4ージヒ ドロー 7 — （ 2—ヒドロキシメチルモルホ リノ） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    [0158] 〇 1 ーシク πプロピル一 8—ジフルォロメ トキシー 6—フル オロー 1 , 4ージヒ ドロー 7 — （ 3—ヒ ドロキシメチルビロリ ジン一 1一ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 〇 i シクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 7— （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリノ） 一 4一ォキソ一 8 — トリフルォロメ トキシー 3—キノ リ ンカルボン酸
    [0159] 〇 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロ一 7 — （ 3—ヒ ドロキシメチルビ口リ ジン一 1一ィル） 一 4ーォ キソー 8 — ト リフルォロメ トキシー 3—キノ リ ンカルボン酸 ύ I
    [0160] 〇 1 ーシクロブ口 ビル一 6—フルオロー 8 — （ 2—フルォロ エトキシ） 一 1 , 4 ージヒ ドロー 7— （ 3—ヒ ドロキシメチル ピロ リ ジン一 1一ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン 酸
    [0161] 〇 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 8 — （ 2—フルォロ エ トキシ） 一 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — （ 4 ーヒ ドロキシメチル ビペリ ジノ） 一 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0162] 〇 1 ーシクロブ口 ビル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロ一 7 — （ 3—ヒ ドロキシメチルビ口 リ ジン一 1一ィル） 一 4 一才 キソー 8 — （ 2 , 2 , 2—ト リ フルォロエトキシ） 一 3—キノ リ ンカルボン酸
    [0163] 〇 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 - ( 4 ー ヒ ドロキシメチルビペリ ジノ） 一 4一ォキソ一 8 — ( 2 , 2 , 2—ト リ フルォロエトキシ） 一 3—キノ リ ンカルボ ン酸
    [0164] 〇 （S) — 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージ ヒ ドロー 7 — （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリ ノ） 一 8 —メ ト キシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    [0165] 〇 （R) — 1 ーシクロプロビル一 6—フルオロー 1 , 4 ージ ヒ ドロー 7 — （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリ ノ） 一 8—メ ト キシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0166] 〇 （S) — 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 1， 4 -ジ ヒ ドロー 7 — （ 3—ヒ ドロキシメチルピロ リ ジン一 1一ィル）
    [0167] — 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    [0168] 〇 （R) — 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4 ージ ヒ ドロー 7 一 （ 3—ヒ ドロキシメチルビ口 リ ジン一 1一ィル） 一 8 ーメ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 本発明を上述の明細書およびそれに含まれる実施例により適 切かつ十分に説明したが、 それらは本発明の精神および範囲を 逸脱することなく変更または修飾することができる。
    权利要求:
    Claims請求の範囲
    1. 一般式
    (式中、 Rは C卜 < アルコキジ、 フルォロ S换 アルコキ シを示し、 Zはヒ ドロキシ C , アルキル置換ァゼチジン一 1 一ィル、 ピロリ ジン一 1一ィル、 ビペリ ジノ、 へキサヒ ドロア ゼピン一 1一ィル、 モルホリノまたはへキサヒ ドロー 1 , 4一 ォキサゼピン一 1一ィルを示す。 〕
    により表されるキノ口ンカルボン酸化合物、 その塩またはその エステル。
    2. Rが アルコキシである請求の範囲 1記載の化合物 その塩またはそのエステル。
    3. Rが置換 C ,-< フルォロアルコキシである請求の範囲 1 記載の化合物、 その塩またはそのエステル。
    4. 〇 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4 -ジヒ ドロー 7— （2—ヒ ドロキシメチルモルホリノ） 一 8—メ トキ シー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    O ( S ) — 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4 -ジ ヒ ドロー 7— （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリノ） 一 8—メ ト キシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    〇 （R) — 1 -シクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4ージ 0 ヒ ドロー 7— （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリ ノ） 一 8—メ ト キシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    〇 1 ーシクロブ口 ビル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 7— 〔 2— （ 2—ヒ ドロキシェチル） モルホリ ノ〕 一 8—メ ト キシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    〇 I ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 7— （ 3—ヒ ドロキジメチルピロ リ ジン一 1一ィル） 一 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    〇 （S〉 一 1 一シクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4ージ ヒ ドロー 7— （ 3—ヒ ドロキジメチルピロ リ ジン一 1一ィル） 一 8 -メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    〇 （R) — 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー し 4ージ ヒ ドロー 7— （ 3—ヒ ドロキシメチルピロ リ ジン一 1一ィル） 一 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    O 1 ーシクロブ口ピル一 6 -フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 - 〔 3— （ 2—ヒ ドロキシェチル） ピロ リ ジン一 1一ィル〕 一 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 〇 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 7 - ( 4ーヒ ドロキシメチルビペリ ジノ） 一 8—メ トキシー 4 一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    〇 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4 -ジヒ ドロー 7— 〔 4一 （ 2—ヒ ドロキシェチル） ピペリ ジノ〕 一 8—メ ト キシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    〇 1 ーシクロブ口 ビル一 6 -フルオロー 1 , 4ージヒ ドロ一 7一 （ 3— ヒ ドロキシメチルビペリ ジノ） 一 8 —メ トキシー 4 一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    O 1 ーシクロプロビル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — 〔 3 — （ 2—ヒ ドロキシェチル） ビベリ ジノ〕 一 8—メ ト キシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    〇 1 ーシクロブ口 ビル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — （ 3 —ヒ ドロキシメチルァゼチジン一 1一ィル） 一 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    〇 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — 〔 3 — （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァゼチジン一 1 一ィル〕 一 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    〇 1 ーシクロブ口 ピル一 6—フルオロー 7— （へキサヒ ドロ 一 2 — ヒ ドロキシメチルー 1 , 4 一才キサゼピン一 4一ィル） 一 1， 4 ージヒ ドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    O 1 ーシクロブ口 ピル一 8—エトキジ一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリ ノ） 一 4 一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    〇 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリ ノ） 一 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸
    〇 1 ーシクロブ口 ピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 1 , 4 ージヒ ドロー 7— （ 3—ヒ ドロキシメチルピロ リ ジ ンー 1一ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    〇 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 1 . 4 ージヒ ドロー 7 — （ 4 ー ヒ ドロキシメチルビベリ ジ ノ） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸
    〇 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シ一 1 , 4ージヒ ドロー 7— （ 3—ヒ ドロキシメチルビベリジ ノ） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸または
    〇 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 7— （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリノ） 一 4一ォキソ一 8 — ( 2 , 2 , 2—トひフルォロエトキシ） 一 3—キノ リ ンカルボ ン酸から選ばれる請求の範囲 1記載の化合物、 その塩またはそ のエステル。
    5 . 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロ 一 7— （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリノ） 一 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸、 その塩またはそのエス テル。
    6 . 1 —シクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , .4 -ジヒ ドロ - 7— （ 3—ヒ ドロキシメチルピロリジン一 1一ィル） 一 8 — メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸、 その塩また はそのエステル。
    7 . 請求の範囲 1〜 6記載の化合物、 その塩またはそのエス テルを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
    8 , 請求の範囲 1〜 6記載の化合物、 その塩またはそのエス テルを有効成分として含有することを特徵とする抗菌剤。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1992-06-11| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA JP KR US |
    1992-06-11| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    1994-07-30| NENP| Non-entry into the national phase in:|Ref country code: CA |
    1994-12-21| 122| Ep: pct application non-entry in european phase|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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